作為花生四烯酸代謝途徑產(chǎn)生的一種重要炎癥因子，白三烯在體內(nèi)具有十分重要的生理作用，參與多種生理病理反應(yīng)。記者3月7日從哈爾濱工業(yè)大學(xué)獲悉，由該校生命科學(xué)中心何元政研究員及課題組成員王娜等人完成的學(xué)術(shù)論文“白三烯B4受體1激活的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)”，3月3日在線發(fā)表于國(guó)際期刊《自然通訊》上。此項(xiàng)研究利用冷凍電鏡技術(shù)確定了白三烯受體復(fù)合物結(jié)構(gòu)，揭示了白三烯配體如何激活白三烯受體1的“奧秘”。專家評(píng)價(jià)指出，這一成果為今后抗炎、抗過(guò)敏新藥的研制提供了重要依據(jù)。

呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見病、多發(fā)病，發(fā)病誘因大多由大氣污染、吸煙和人口老齡化等因素所致。在生物體內(nèi)，白三烯主要通過(guò)作用于白三烯受體而發(fā)揮其生理功能，參與炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)，并與哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病有密切關(guān)系。專家解釋，白三烯受體是在細(xì)胞膜上表達(dá)的一種G蛋白偶聯(lián)受體蛋白，包括兩種不同亞型的受體蛋白。其中內(nèi)源性白三烯配體與白三烯受體1親和力非常高，因而普遍認(rèn)為白三烯生理機(jī)制主要是通過(guò)G蛋白i亞型實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)白三烯受體1被內(nèi)源性白三烯配體激活后，可觸發(fā)下游的炎癥、過(guò)敏及免疫反應(yīng)。然而近年來(lái)在針對(duì)研發(fā)白三烯的新抗炎藥物上始終裹足不前，其癥結(jié)所在正是缺乏激活的白三烯受體的“結(jié)構(gòu)圖”作為設(shè)計(jì)參照。

為解決上述難題，何元政研究員課題組利用冷凍電鏡技術(shù)解析了白三烯受體1與G蛋白結(jié)合的激活結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到2.91埃。借助分子動(dòng)力學(xué)模擬、對(duì)接和定點(diǎn)誘變等技術(shù)，課題組發(fā)現(xiàn)白三烯與受體的結(jié)合是通過(guò)一個(gè)由水分子和受體口袋中關(guān)鍵極性殘基形成的氫鍵網(wǎng)絡(luò)完成的;課題組同時(shí)揭示了受體激活的關(guān)鍵機(jī)制是經(jīng)由受體內(nèi)的關(guān)鍵殘基間相對(duì)于受體內(nèi)核方向的移動(dòng)，從而關(guān)閉了離子進(jìn)入受體內(nèi)部的可能，繼而解鎖了以前鎖死受體的離子鎖，最終激活了受體。

此外，研究人員還鎖定了一個(gè)在穿膜螺旋3和穿模螺旋4之間的嶄新的旁構(gòu)配體結(jié)合位點(diǎn)，并且通過(guò)質(zhì)譜鑒定發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇為結(jié)合在該位點(diǎn)的旁構(gòu)配體，這也是國(guó)內(nèi)外首次報(bào)道磷脂酰肌醇為G蛋白偶聯(lián)受體的旁構(gòu)配體，由此為開發(fā)、設(shè)計(jì)新的旁構(gòu)配體夯實(shí)了理論基礎(chǔ)。與此同時(shí)，進(jìn)一步研究還表明，白三烯受體1的配體結(jié)合口袋直接對(duì)胞外區(qū)的親水環(huán)境開放，推測(cè)這可能是導(dǎo)致目前白三烯靶向藥物缺乏專一性和有效性的內(nèi)在原因。

專家評(píng)價(jià)指出，白三烯受體1∕Gi蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)解析，深刻闡釋了白三烯受體蛋白被激活的機(jī)理，為未來(lái)設(shè)計(jì)抗白三烯藥物合成開辟了一條新路。

哈爾濱工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)中心何元政研究員為論文的通訊作者，博士生王娜為第一作者。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所博士生何欣恒參與課題的分子動(dòng)力學(xué)模擬，清華大學(xué)生物化學(xué)研究所博士生趙婧參與課題的質(zhì)譜檢測(cè)研究工作。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究員、蔣華良研究員和清華大學(xué)瑕瑜教授參與課題研究工作。(科技日?qǐng)?bào)記者 李麗云  通訊員 衣曉峰)